(3) 면역조절작용 - 감염 및 자가면역질환
수십년전에 다음의 3가지가 발견 되면서,비타민D가 면역 조절제로써의 역할이 주목받기 시작 했습니다.
① 활성화된 염증세포에서 비타민D수용체가 존재한다
② T-cell 성장(proliferation)을 억제한다
③ 외부 균에 노출된 대식세포에서 1,25(OH)₂D가 생성된다
이후에 더 많은 연구들이 진행되면서,결핵 이외 각종 호흡기감염 ,천식, 아토피 피부염 ,건선,각종 알레르기성 피부질환,자가면역질환 등에서 비타민D의 역활에 관한 기전들이 밝혀지고 있습니다
최근10년간 면역과 비타민D관련성에 관한 논문이나 출판물이 상당히 증가한 것만 봐도,중요성을 알수있습니다
비타민 D는 선천면역(innate immunity)과 후천면역(adaptive immunity) 모두에서 중요한 역할을 합니다.
선천면역반응은 다핵구나 단핵구, 대식세포, 표피세포(피부,잇몸, 장, 질, 방광, 폐)의 toll like receptors(TLRs)가 활성화되며 시작되는데, 세균의 지질펩티드(lipopeptide)가 세포의 TLRs에 결합하게되면 TLRs가활성화되고 ,TLRs의 자극이 세포 내에 VDR (비타민D수용체)와 1α-수산화효소(CYP27B1)를 발현시켜 25(OH)D를1,25(OH)₂D로 전환시키고 이렇게 생성된 1,25(OH)₂D는 핵내의 VDR에 결합하여 천연항생물질인 카테리시딘생성을 촉진, 세균을 사멸시키는 것으로 알려져 있습니다
후천면역반응은 사이토카인과 면역글로불린을 분비하는 T세포와 B세포에 의해 일어나며, 비타민 D는 후천면역계를 억제하는 작용이 있습니다.
(1) B세포의 증식과 면역글로불린 생성을 억제하고, B전구세포(B cell precursor)가 형질
세포(Plasma cell)로 분화되는 것을 억제합니다.
(2) Th-1 cell 의 증식을 억제함으로써
① 대식세포의 활성화를 억제하여 antigen presentation을 막는다
② IFN-γ 와 IL-2 생성 억제한다
: IFN-γ역활 --> T cell 동원(recruitment)
IL-2 역할 --> T cell 증식(proliferation)
Th-17 cell 증식 억제하여 IL-23생성 억제 합니다
Th-2 cell의 증식은 촉진함으로써 IL-4,-5,10 증가시키고 Th cell의 전체적인 균형이 Th-2cell로 이동하도록 합니다
CD4+/CD25+ regulatory T cell(Treg)을 증가시켜 FoxP3발현을 증가시키고 IL-10 생성 증가시킴.
- 이렇게 생선된 IL-10는 Treg이 Th-1 cell로 전환되는걸 막습니다
(3) 수지상세포( dendritic cell)의 증식과 분화를 억제해 antigen presentation을 막습니다
위의 기전들로 인해 비타민D가 1형 당뇨병과 다발성경화증,크론씨병 외에도 류마티스 관절염,전신홍반 루푸스와 같은 다양한 자가면역성 질환의 발생과 연관이 있고, 이들 질환에서 비타민 D를 투여하는 것은 병의 경과를 완화하는데도 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 자가면역질환을 예방하는데 관여할 것으로 생각하고 있습니다.
(4) 세포 증식(Proliferation) 과 분화(Differentiation)의 조절
① 표피(keratinocyte)
피부 각질세포는 비타민D를 만들 뿐 아니라,비타민D를 활성형비타민(1,25(OH)₂D)으로 만드는 효소가 있고 VDR(비타민D수용체)있어 비타민D 대사의 모든 것이 있는 인체의 유일한 세포입니다.
1,25(OH)₂D는 피부각질세포(keratinocyte)에 작용하여 카테리시딘이라는 항생물질을 만들기도하고 각질세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진시켜 건선치료에 이용되기도 합니다
건선은 아직 확실치 않으나 외부자극에 대해,인체의 Th-1,Th-17cell을 매개로 하는 면역반응의 결과로 추정되며 ,최소한 각질세포의 증식이 촉진되고 분화가 억제되면서 생기는 것으로 알려져 있습니다
비타민D는 이러한 각질세포의 증식을 억제하고,분화를 촉진하여 건선을 치료하는 것으로 추정합니다.
1,25(OH)₂D (calcitriol)유사체로 다이보넥스(calcipotriol)연고 ,본알파(tacalcitol)연고, maxicalcitol 등이 있으며 T-cell에 작용하여 염증을 억제하고,각질세포의 증식을 억제,분화를 촉진함으로써 건선에 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다 .
② 암(cancer)
비타민 D는 세포성장과 분화를 강력하게 조절하는 호르몬 중 하나입니다. 대장, 전립선, 유방 외 여러 조직은 1알파-수산화효소(CYP21B1)를 발현하고 VDR 또한 가지고 있습니다 ,국소적으로 1,25(OH)₂D를 생성하여 핵내 VDR에 결합하여 유전자 조절을 통해 세포를 분화시키고 암세포의 고사를 유도하며 혈관 신생을 억제하여 암세포의 증식과 전이를 억제하는 것으로 생각하고 있습니다.
캘리포니아 대학 연구팀(세드릭 갈랜드,무어스 암센터)의 주장에 따르면 비타민D와 칼슘부족으로 세포들의 결집력이 와해되는 현상이 암의 발단이 될 수 있다고 주장합니다
대장암, 유방암, 전립선암 외에도 난소암, 비호지킨림프종, 방광암, 식도암, 신장암, 폐암, 췌장암, 위암, 자궁체부암 등이 비타민 D 부족이나 자외선 B 조사 부족과 연관이 있는 것으로 보고 되고 있습니다.
Nurses’Health Study 코호트 연구에서는 25(OH)D 농도의 중앙값이 39.9 ng/mL이었던 여성에서 16.2 ng/mL이었던 여성에 비해 대장 직장암의 위험이 46% 낮았고,다른 연구에서는 20ng/mL이하인 경우 대장암,전립선암,유방암 발생율을 30-50% 증가시키는 것으로 보고 하고 있습니다
대장암의 경우 비타민D농도가 최소한 36ng/mL이상 유지하는것이 암 예방에 도움이 된다고 합니다
- Vitamin deficiency in children and adolescent: Epidemiology, impact and treatment. Rev Endocr Metab disord.2008;9:161-70
한편,전립선암이 있는 남성을 대상으로 했던 연구에서는 실내생활을 하는 남성에 비해 야외활동을 많이 하는 남성에서 전립선암의 발생이 3-5년 늦게 발생한 것으로 나타났고, Garland 등은 일생 동안 혈청 25(OH)D 농도를 34 ng/mL 이상으로 유지할 수 있다면 북미에서 발생하는 대장암의 50%를, 42 ng/mL 이상으로 유지할수 있다면 유방암을 30%까지 낮출 수 있을 것이라고 하였습니다.
현재 아직 실험 단계 이기는 하나 Seocalcitol은 간암환자에서 ,Paricalcitol은 전립선암에서 임상실험 중에 있습니다
비타민 D 부족의 예방과 치료
1. 비타민 D 부족의 진단
비타민 D 상태를 알 수 있는 가장 좋은 지표는 혈중 25(OH)D를 측정하는 것이다. 그러나 검사실이나 측정방법에 따른 변이가 심해 실험실 치우침과 측정변이를 고려한다면 1회 측정하는 25(OH)D 농도는 참값과 20%까지 차이가 날 수 있습니다
혈중 25(OH)D을 측정하여 30 ng/mL 미만인 경우 혈청 부갑상선호르몬, 칼슘, 인, 알칼리포스파타제, 소변 내 칼슘농도 등을 측정하고, 이들 항목 중 하나 이상의 항목에서 이상 소견을 보이는 경우는 비타민 D 투여를 시작하고 추적검사를 합니다.그러나 이들 항목 모두 정상범위에 있으며 25(OH)D 농도가 14-20 ng/mL 보다 높다면 그대로 관찰하기도 합니다 .
25(OH)D의 체내 반감기는 2주 정도이기 때문에 예방이나 치료를 위해비타민 D를 투여하는 경우 3-4개월이 경과해야 혈중 농도가 고원(plateau)에 이르게 되므로 비타민 D 투여 후 추적검사를 하고자 한다면 3-4개월간 투여한 후 검사해야 합니다.
결핍이 심해서 초기에 고용량을 투여하는 경우에는 1-2개월에 한번씩 추적 검사하기도 합니다.
2. 비타민 D의 공급원
비타민 D의 주된 공급원은 햇빛노출 시 피부에서 합성되는 비타민 D이다(80-90%). 전신을 햇빛에 노출하는 경우, 1최소 홍반선량에 해당하는 햇빛조사는 1일 10,000-20,000 IU의 비타민 D를 생성할 수 있으나, 실제 햇빛노출에 의해 생성되는 비타민 D의 양은 피부타입과 노출면적, 위도, 고도, 계절, 날씨, 나이, 비만, 야외활동과 같은 다양한 요인에 의해 영향을 받고, 과도한 자외선 조사는 피부노화나 피부암 발생을 증가시킬 수 있으므로 이 모든 사항을 고려하지 않고 일정한 시간 동안 햇빛노출을 하도록 하는 것은 효과가 떨어지며 지나치게 단순한 방법이 될 수 있습니다.
한편, 식이로 섭취하는 비타민 D는 연어, 정어리, 고등어, 청어와 같은 기름진 생선에 비타민 D가 풍부한 것으로 알려져 있고, 미국과 캐나다에서는 우유나 주스에 비타민 D를 강화하도록 하고 있습니다
일반적으로 식이를 통해 섭취하는 비타민 D의 양은 1일 100 IU 정도이며, 강화된 음식을 섭취하는 경우는 1일 200-400IU까지 섭취량을 증가시킬 수 있습니다 만 ,음식만으로 1일 권장섭취량을 채우기에는 우리나라의 식사습관을 감안하면 식사에 포함된 비타민 D양이 적고 햇빛을 피하는 생활로 인해 비타민D 결핍을 음식만으로 채울 수 없습니다, 따라서 반드시 보충제를 드셔야만 합니다
비타민D 보충제 1,000IU 를 음식물로 먹으려면,자연산 연어 100g정도,우유10잔 정도등을 먹어야 하는 양으로 우리가 하루 먹는 양을 계산해 보면 음식물로만 하루 필요한 비타민D를 섭취 하기에는 역부족입니다,
보충제는 국내에 경구제로 400IU-5,000IU 까지 다양하게 있고, 가격도 비교적 저렴하게 판매되고 있는데 원재료 자체가 저렴하기에 비싼게 좋겠지라는 생각으로 고가에 판매되는 비타민D를 굳이 사실 필요는 없습니다, 비싸게 판매되는 제품이 효과가 더 좋다는 논문은 그 어디에도 없습니다,최근 여러매체를 통해 비타민D홍보가 많이 되고 있고 인식 또한 높기에 제품이 불과 수년전에 비해 폭발적으로 늘고 있습니다
굳이 비싼거 말고 싼거 사서 드셔도 됩니다, 그리고 식물성인 비타민D2 말고 비타민D3를 선택하세요
우리몸에서 만들어지는것도 D3이고 ,D2에 비해 생체이용률이 좋은것으로 나와있습니다 .시중에 나온 제품중 건조효모에서 생산한것은 D2 제품으로 보시면 됩니다
병원용으로 200,000IU 주사제가 있고, 경구제를 매일 복용하기 힘들거나 위장질환등으로 복용자체에 문제가있는분들,인지가 떨어지는 노인들의 경우는 2-3개월에 한번씩 주사제를 맞는것이 효과적입니다
3. 비타민 D 보충제를 이용한 예방과 치료
경구 비타민 D 보충제는 비타민 D 부족이 소화기 흡수장애에 기인하는 것이 아닌 이상 비타민 D 부족과 결핍을 예방하고 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있습니다
비타민 D2와 D3모두 효과적이지만 비타민 D3가 D2보다 더 효과적인 것으로 알려져 있는데, 이는 비타민 D2가 결합단백질에 대한 친화력이 떨어지기 때문에 혈액에서 제거되는 속도가 빠르기 때문 입니다
추가적인 건강위험 없이 비타민 D 부족과 관련된 질환예방을 위해 유지하도록 하는 적정 25(OH)D 농도는 30-60 ng/mL이며, 대부분의 전문가들은 비타민 D 부족 예방을 위해 성인기준 1일 1500 ~ 2000 IU의 비타민D 섭취를 권고하고 있습니다
그러나 비타민 D 결핍을 치료하는 경우는 초기 매일 2,000IU ~10,000IU를 투여하는 경우도 있고 매주 50,000 IU의 비타민 D를 8주간 투여하거나, 200.000IU 에서 600,000IU까지의 주사제를 사용하는 방법도 있습니다.
현재 국내에 200,000IU 주사제가 나와 있으며 2-3개월에 한번씩 투여를 권장하나, 환자의 결핍정도에 따라 투여간격과 ,투여량을 상담후 결정해야 합니다
일반적으로 혈중 25(OH)D 농도를 10 ng/mL 올리려면 1,000 IU의 비타민 D3를 3-4개월간 투여해야 하고, 건강하고 정상 체중이면 25(OH)D 농도가 10 ng/mL이라면 목표가 되는 30 ng/mL에 도달하기 위해 1일 최소 2,000 IU의 비타민 D 투여가 필요 합니다 (경구 보충제 100단위당 혈중 농도를 0.7 ~ 1.1ng/ml 올릴수 있습니다)
▶ 비타민D의 주작용 ◀
(1) Regulation of Bone ,Mineral metabolism
: 칼슘의 항상성을 유지하여 골다공증 및 골절 예방효과가 있습니다
--> 근골격계의 효과에 대해선 논란이 없으나 용량과 적정 혈중 농도에 대한 이견이 있습니다
## 아래의 비근골격계 효과는 아직 임상실험이 부족하여(인정할만 RCT 연구가 부족) 투여 용량이나 적정 혈중 농도에 대한 권장안은 없습니다
(2) Regulation of Hormone secretion
: 인슈린 증가(당뇨),레닌억제(고혈압),부갑상선 호르몬억제
(3) Regulation of Immune function
: 천연항생물질생성(카테리시딘),후천면역(T,B-cell억제)에 관여
- 각종 감염성 질환 치료(특히 호흡기 감염) ,
- 자가면역질환을 포함한 알러지 억제(천식,아토피,만성두드러기)
(4) Regulation of Cellular proliferation and differentiation
: 각질세포의 증식억제,분화촉진으로 건선 치료
: 암세포로 변이 억제
