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2013 ESCEO 권고안 (노인,폐경후 여성) - 1

Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 4, 2013, 305–313

Review

Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women:

2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO)


현재 비타민D부족(insuffiency)의 정의나 목표로 하는 최소 목표 혈중농도에 대한 명확한 합의안은 없는 실정입니다.실제 진료 현장에서 얼마를 줘야 하고, 무엇을 해줘야 하는지에 대해 혼선이 생기고 있습니다. 이에 ESCEO는 노인이나 폐경후 여성에게 적정량의 비타민D를 공급하기 위해 실제 임상에서 쓰일 수 있는 권고안을 마련하였습니다

비타민D는 근골격계에 대한 효과 이외에 다른 효과들도 있습니다, 혈중D농도가 20ng/ml이상에 비해, 20ng/ml 이하는 골교체율 증가 ,골소실, 골 무기질화 결핍을 증가시키며, frailty(노쇠함),비척추골 골절, 고관절 골절, 전체 사망률도 20ng/ml이하에서는 결과가 안 좋은것으로 보고 되고 있습니다      


ESCEO 권고

* 20ng/ml는 일반인구 및 골다공증 환자에서 적정 골건강을 유지하기에 필요한 최소 혈중 농도입니다

* 20ng/ml이하는 800-1000IU를 권장합니다

* 1일 10,000IU까지는 안전한 복용 상한선이며, 적정 혈중농도 상한선은 50ng/ml입니다

* 일반적으로 혈중농도 20ng/ml이상에서는 추가적으로 보충제를 먹는다 해도 이득이 더 생긴다는 확실한 증거가 없습니다. 반면에 낙상 및 골절위험성이 높은 연약한 노인의 경우는 골절예방에 가장 큰 효과를 나타내는 혈중농도로 최소30ng/ml이상 권유합니다.


Introduction

비타민D결핍은 혈중 칼슘저하와 부갑상선 호르몬 증가로 인해 골재흡수를 증가시키고,뼈의 리모델링에 부정적인 영향미치게 됩니다,

● 비타민D부족의 원인 과 검사가 필요한 적응증


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● 비타민D 상태 정의


* 비타민D결핍(Deficiency)

:      <10ng/ml- 골무기질화 결핍

* 비타민D부족(insufficiency)

:     <20ng/ml - 골교체율 증가, PTH호르몬증가

* 비타민D충분(sufficiency))

: 20-30ng/ml- 골교체율 정상화, PTH정상화, 골절,낙상,사망률에 적절한 이득

                                       

      >30 ng/ml - 연약한 노인에서 골절 및 낙상,사망률에 이득

 

* 적정 상한선(upper limit adequacy): 50ng/ml

        – 50ng/ml 이상시 부작용 가능성 있음 (adverse effects are possible)


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비타민D부족은 전세계적인 현상으로 , 중동이나 남아시아에서 결핍율이 높습니다, 유럽의 노인들경우 북유럽보다 남유럽에서 비타민D부족이 더 일반적이고 , 남자보다 여자에서 많고,골다공증 여성의 50%정도에서 부족으로 나온다는 보고도 있습니다

나이가 들수록 피부D3 합성이 감소하고,영양결핍, 햇빛노출이 감소해서 D부족 빈도수가 증가합니다, 현재 비타민D보충제 권유에도 불구하고 D부족 유병율은 증가 추세이며 건강상 문제로 부각되고 있습니다.


2008년 ESCEO는 골다공증치료에 칼슘과 비타민d역할에 대한 합의안을 발표하였고 혈중농도는 20ng/ml이상을 유지하도록 권고하였습니다


골다공증 환자에게 800IU와 칼슘제 1000mg/d를 권고하였고, 경구제는 1일 10,000IU까지 안전 상한선으로 여겨집니다 ( 1만 IU보다 훨씬 많은 양을 복용 했을때 독성작용이 나타나지만)2008년 당시의 ESCEO 권고안은 현재의 ESCEO + IOF에서 발표한 50세 이상 여성에게 최소 1000mg 칼슘과 800IU를 권고하는 안과 일치합니다 


현재 최소 혈중D농도에 대한 2가지 주장이 있습니다

 2011.1 , IOM(미 의학원) - 1일 권장량은 혈중농도를 최소 20ng/ml이상 유지하도록 하는 양이며,  20ng/ml 이하시 보충제를 복용한다, IOF,CPME(standing committee of European doctor), swiss federal Commission for nutrition등도 이 안을 따른다


 2011.7 ,미내분비학회(US endocrine society) - IOM과 3가지 면에서 다름


 * 최소 혈중농도 30ng/ml이상 유지

 * 20ng/ml 미만이면 결핍(deficiency)

 * 기준수치가 IOM에 비해 높아서 비타민D부족(insufficiency) 유병율이 증가하게 됨

 

이러한 정상혈중농도의 차이로 ,임상에서 혼선이 빚어지고 있어 , 이에 2012.11월 ESCEO회의를 하였고,골건강에 필요한 적정 비타민D를 의사들이 환자를 치료할 때 사용하기 위해 이논문을 작성합니다  


골건강과 사망률에 비타민D 영향

혈중 비타민D농도와 골건강 사이의 관계에 대해 다양한 관점의 연구들이 진행되고 있습니다

상당히 많은 연구가 골대사 지표와 혈중 비타민D농도 관계에 대해 진행되어 왔습니다


혈중D농도와 부갑상선호르몬, 골교체 표지자, 골조직 소견

(1) Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone  by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr 2010;140:595-9

: 65-87세, 387명 남녀, PTH 수치가 10-20ng/ml에서 급격히 감소하기 시작, 20~30ng/ml에서 안정화된다 (plateau)


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(2) Sai AJ, Walters RW, Fang X, et al. Relationship between vitamin D, parathyroid hormone, and bone health. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E436-46


- 평균 연령 71세 코카시안 여성, 혈중D농도와 혈중 osteocalcin & 소변N-telopeptides관계를 연구

- 골교체 표지자가 10ng/ml이하에서 가장 높고, 20ng/ml까지 낮아지다가 20이상에서 안정화(plateau)된다.

(3) Priemel M, Von Domarus C, Klatte TO, et al. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients.  J Bone Miner Res 2010;25:305-12


- 675명 ,사망후 liliac crest bone 생검하여 조직학적인 분석을 함. 골미세구조 연구로 20ng/ml이상에서 안정적인 조직학 소견을 보인다

- 10ng/ml이하인 경우, 높은 사람들에 비해 osteoid volume,surface,thickness가 더 크며 20ng/ml이상에서는 차이가 없다

- 비록 골연화증의 조직학적 정의 때문에 한계가 있지만 , 10ng/ml이하에서는 골무기질화  결핍소견이 보이고 혈중D농도가 올라가면서 이런 결핍소견이 개선되는 결과를 보입니다  ( 30ng/ml까지는 골연화증의 조직학적 소견을 보이다, 30 넘어서면 한명도 골연화증 소견을 보이지 않았습니다)    "​ 30이상을 유지해야한다는 근거가 되기도합니다 "


혈중D농도와 쇠약(frailty),낙상(falling)

근육의 힘과 균형력을 개선 시킨다


(1) Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated  with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged〉or=60 y. Am J Clin Nutr 2004;80:752-8

 

: 8 foot walking test 와 반복적 앉기 일어서기로 측정, 혈중 D농도 16~37.6ng/ml 사이에서 하지 근골격계 기능이 좋았다


(2)Ensrud KE, Ewing SK, Fredman L, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and frailty status in older women. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5266-73

    ● Rosen CJ, Manson JE. Frailty: a D-ficiency syndrome of aging? J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5210-12

    ● Ensrud KE, Blackwell TL, Cauley JA, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D  levels and frailty in older men: the osteoporotic fractures in men study.   J Am Geriatr Soc 2011;59:101-6


U shape 커브 : 적정 혈중D농도는 20~30ng/ml에서 형성된다

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20~30ng/ml인 여성에 비해 15ng/ml이하인 여성은 47%정도 더 쇠약해질 위험성이 있고, 15~20ng/ml 여성은 24%정도 위험성이 있고 ,30ng/ml이상에서 32% 위험성이 있다


위의 연구중 어느것도 비타민D농도가 높을수록 미래에 쇠약해질 위험성이나 사망률이 감소한다는 확실한 상관관계를 보여주지는 못하고 있습니다


(3) Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: A meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:b3692


 : 8개연구에 참여한 2426명을 메타분석함, 혈중D농도 24ng/ml이상에서 낙상위험성 23%정도 감소 시켰고 혈중  농도 38ng/ml까지 직선적인 상관관계를 보임 , 그러나 이 연구결론은 논란 중에 있습니다 , 이 논문의 데이터를 IOM에서 재분석하여 연구한 결과, 혈중D농도와 낙상 예방효과 사이에 의미있는 직선적인  상관관계가 없는 것으로 보고하였기 때문입니다 (internal inconsistency & selectivity of dose-response  analyses) 


비타민D와 골절

지난 20년간 골절과 관련된 비타민D에 대해 많은 수의 관찰연구나 역학연구 ,메타분석이 있었고 RCT연구가 45개 정도가 있습니다 여러 연구들중 일부에서는, 실험에 사용된 비타민D복용 용량이 적고, 칼슘제를 같이 복용함으로써 결과에혼선을 주기도 하지만  비타민D복용과 골절(비척추골 골절, 고관절 골절)위험성 감소는 명확하게 정립되어 있는 상태입니다(1일 800IU또는 이상의 용량에서 상당 부분 골절 위험성을 감소 시킵니다)

 

혈중D농도(25OHD)와 골절위험도 관계에 대한 연구가 몇가지 있습니다

(1) Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ, et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012;367:40-9


: 31.000명이 참가한 11개 연구를 분석. 혈중 농도 12ng/ml에 비해 24ng/ml 이상에서 비척추골 골절위험도 31%감소. 고관절 골절 위험도 37% 감소하였고, 아래 그림처럼 혈중 농도가 증가할수록 비척추골 골절위험도가 지속적으로  감소하는 효과를 보였습니다(no threshold effect)


비타민D에 의한 골절위험도 감소는 용량에 비례하여 감소한다는것과, 24ng/ml이상에서 가장 효과가 좋습니다

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(2) Bischoff-Ferrari HA, Can U, Staehelin HB, et al. Severe vitamin D deficiency in Swiss hip fracture patients. Bone 2008;42:597-602

 

: 1년간 고관절 골절로 입원한 환자 222명을 관찰한 연구로, 혈중농도 12ng/ml이하인 경우가 약 60% 이고  20ng/ml이하가 80%였습니다, 30ng/ml이상은 4% 미만. 한가지 흥미로운 건 고관절 골절로 입원한 환자의 10% 만이 비타민D보충제를 복용하고 있었다는 점입니다

노인들, 특히 시설입소 노인의 경우에 공중보건학적 측면에서 볼때 비타민D보충제를 복용시키는 것이 중요한 일임을 알려 주고 있습니다 


비타민D와 사망률(mortality,survival)

* Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality : a meta analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007;167:1730-7

* Giovannucci E. Can vitamin D reduce total mortality?   Arch Intern Med  2007;167:1709-1


비타민D와 생존률에 관련된 첫번째 논문으로, 2007년도 18개 RCT연구를 메타분석한 논문에서 비타민D를 복용하지 않는 그룹에 비해 복용한 그룹에서 전체 사망률이 7% 감소한 결과로 나왔습니다 


아래의 논문들에서도 비슷한 결과를 보였습니다


* Semba RD, Houston DK, Bandinelli S, et al. Relationship of 25-hydroxyvitamin D with all-cause and cardiovascular disease mortality in older community dwelling  adults.  Eur J Clin Nutr 2010;64:203-9

* Johansson H, Oden A, Kanis J, et al. Low serum vitamin D is associated with increased mortality in elderly men  : MrOS Sweden.Osteoporos Int 2012;23:991-9


   : 2878명 노인대상, 혈중D농도가 20~30ng/ml범위를 넘어선 경우의 사망률보다 20~30ng/ml이하의 범위에 해당    하는 환자군에서 전체 사망률이 더 많이 증가 한다. 24ng/ml까지는 혈중D농도가 낮을수록 사망률이 증가하지만 24ng/ml 이상 에서는 혈중농도와 사망률 개선과의 상관관계를 보이지 않습니다


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* Zittermann A, Iodice S, Pilz S, et al. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population : a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2012;95:91-100


* de Boer IH, Levin G, Robinson-Cohen C, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and risk for major clinical disease events in a community based population of older adults : a cohort study. Ann Intern Med 2012;156:627-3


사망률에 관련된 비타민D연구에서, 비타민D와 칼슘을 동시 복용시킨 경우가 많은데 이 경우 사망률에 미치는 칼슘의 효과도 고려 해봐야 합니다.

최근 메타분석논문에 비타민D만 단독으로 투여한 군보다 비타민D와 칼슘을 같이 처방한 군에서 사망률을 낮췄다는 내용도 있습니다

: Rejnmark L, Avenell A, Masud T, et al. Vitamin D with calcium reduces mortality: patient level pooled analysis of 70,528 patients from eight major vitamin D trials. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2670-81

이런 맥락에서 최근 폐경후 골다공증 여성에게 골흡수 억제재 이외 칼슘과 비타민D를 동시에 복용하도록 권장하고 있습니다


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