비타민 D 부족과 질병
아래 그림에서 좌측은 비타민 D부족의 원인과 ,우측은 결핍으로 인한 증상 및 질병을 나타냅니다
비타민 D 부족의 위험인자에는 연령, 피부색, 생활습관, 거주지역(위도),계절,동반질환,약물 등이 있습니다.
연령이 증가 할수록 피부가 얇아지면서 각질세포나 섬유모세포 수가 감소하기 때문에 비타민 D를 합성하는 능력이 저하되어 70세가 되면 20세에 비해 비타민 D 합성능력이 75%나 떨어지는 것으로 알려져 있습니다.
천연 자외선차단제 역할을 하는 멜라닌색소는 자외선을 흡수하기 때문에 피부색이 검을수록 비타민 D 합성능력은 떨어지고 실내에서만 생활하거나 옷이나 자외선 차단제로 햇빛을 차단하는 경우, 흐린 날씨, 공해도 햇빛노출 부족에 의한 비타민 D 부족을 유발합니다.
위도가 높은 지역일수록 자외선B의 양은 적은데, 특히 겨울에는 자외선B양이 매우 감소할 뿐 아니라,피부노출도 하지 않게 되어 비타민 D 부족이 더 많이 발생합니다.
한편, 비타민 D는 지용성으로 지방조직에 결합 할 수 있으므로 비만한 경우 비타민 D 생체이용률이 떨어질수 있으며, 같은 양의 비타민을 투여하더라도 혈중 비타민 D 농도가 정상인에 비해 50% 가량 낮은 것으로 알려져 있습니다
그밖에 장흡수 불량을 동반하는 장 질환이나, 비타민 D 활성화에 영향을 줄 수 있는 만성 신질환이나 간부전이 있는 경우,체내 비타민 D 분해를 증가시키는 약물(리팜핀, 항 경련제, 스테로이드제,항진균제 AIDS치료제,면역억제재 등)을 복용하고 있는 경우에도 비타민 D 부족이 초래될 수 있습니다
부갑상선기능항진증,육아종성질환(sarcoidosis,결핵,임파종)는 비타민D대사를 항진시켜 25(OH)D는 감소돼 있고 1,25(OH)D는 증가된 상태가 되므로 이들 환자들에게 비타민D투여는 신중하게 결정해야합니다
갑상선기능 항진증 환자도 비타민D대사가 항진되어 혈중25(OH)D가 감소될수 있습니다
Looker 등의 연구에 의하면 과거에 비해 미국에서 비타민 D 부족이 증가하고 있는 현상이 우유소비의 감소(미국에서는 우유에 비타민 D를 강화시키고 있다), 햇빛차단과 햇빛을 피하는 생활행태, 체질량지수의 증가(비만 인구 증가)와 연관이 있다고 하였습니다
1.칼슘대사와 뼈 질환
비타민 D가 부족하면 장에서의 칼슘 흡수와 신장에서의 칼슘 재흡수가 감소하면서 혈청 칼슘농도가 떨어지며, 칼슘농도가 떨어지면 이를 보상하기 위해 부갑상선호르몬이 분비되어 신장에서 1,25(OH)₂D 생성이 증가됩니다.
그러나 비타민 D부족이 악화되면 부갑상선이 최대로 자극을 받아 이차성 부갑상선항진증이 초래되고, 증가된 갑상선호르몬은 지속적으로 25(OH)D를 1,25(OH)₂D로 전환하기 때문에 비타민 D 부족을 더욱 악화 시키며.또 한 부갑상선호르몬은 파골세포(osteoclasts)를 활성화하여 석회화된 뼈 기질로부터 칼슘을 유리시키고, 소변에 인산 배설을 증가시키기 때문에 혈중 인산농도가 떨어져 칼슘-인 생성물을 형성하지 못하게 되므로 뼈 기질석 회화가 저해되어 소아에서는 구루병을, 성인에서는 골연화증을 유발하게 됩니다.
골다공증과 달리 골연화증은 뼈의 통증을 동반하는데, 이는 골막하 탈석회화된 기질이 수화(hydration)되면서고무 같은 탄력성이 생겨 압력이 가해질 때 골막을 자극하기 때문으로 생각되며, 박동성으로 쑤시는 통증이 특징적입니다
가끔 환자의 흉골이나 경골의 전면부를 누르면 통증이 유발되 진단되는 경우도 있습니다 한편, 비타민 D 부족으로 이차성 부갑상선항진증이 생기면 골밀도가 낮아지고 골다공증성 골절위험도 증가됩니다.
60-70세여성의 약33% ,80세이상에서는 66%에서 골다공증이 있고, 50세이상에서 남자의 약20% 여자의 약47%에서 골다골증성 골절의 위험성을 갖고 있는 것으로 나타나고 있습니다
Chapuy et al 연구에 따르면 3270명의 나이든 여성에게 1일 1,200 mg의 칼슘과 800 IU의 비타민 D를 3년간 투여한 결과, 대퇴골 골절 위험을 43%, 비척추골 골절의 위험을 32%까지 낮춘 것으로 보고하였고, 한편 7개의 무작위 임상연구를 메타 분석한 결과에서는 1일 400 IU의 비타민 D3를 투여한 군은 의미 있는 골절위험 감소가 없었지만, 700-800 IU을 투여한 군은 위약이나 칼슘만 투여한 군에 비해 대퇴골과 비척추골 골절위험이 각각 26%와 23% 낮았던 것으로 보고 하였습니다.
2. 근육기능과 근육병증, 낙상(falls)
비타민 D 부족은 근육감소증과 근력약화를 초래하며 비타민 D는 근육에서 단백질을 합성하고 근육세포를 성장시켜 근육기능을 최대화하는 동시에 신경근육기능을 향상시킴으로써 반사신경 보호기전을 강화하는데, 이러한작용은 근력을 증가시키는 동시에 균형감각을 좋게 하고 낙상의 위험을 줄이는데 중요한 역할을 할 것으로 생각하고 있습니다.
5개의 임상연구를 메타 분석한 결과 에서는 비타민 D를 복용한 군이 칼슘이나 위약을 복용한 군에 비해 낙상 위험이 22% 낮았던 것으로 나타났으며. 같은 분석에서 1일 비타민 D3 섭취량이 400IU 이었던 경우는 낙상 예방 과가 없었지만, 1일 비타민 D3 800 IU과 칼슘을 함께 복용했던 경우는 낙상위험이 35%까지 유의하게 감소된 것으로 나타났습니다.
이러한 결과는 비타민 D를 칼슘을 함께 투여할 때 비타민 D가 혈청 이온화 칼슘농도를 정상화 하거나 또는 이차성 부갑상선 기능항진증을 역전시키면서 골격근에 이로운 효과를 나타낼 가능성을 시사합니다.
한편, 심한 비타민 D 결핍증( 25(OH)D <12 ng/mL )이 있는경우 골연화증과 더불어 근력약화와 근육위축, 통증을 동반하는 근육병증도 유발된다. 비특이적이고 지속적인 근육통은 골연화증에 의한 뼈의 통증이 발생하기 에 나타나며, 비타민 D 보충으로 빠르게 호전됩니다.이러한 통증은 종종 근섬유증후군이나 만성피로증후군,근육염 등으로 오진되기도 합니다.
3, 근골격계 이외의 작용
뼈의 대사 외에 크게 3가지 기능을 합니다
(1) Regulation of Hormone secretion
- 인슈린증가,레닌억제,부갑상선호르몬억제
(2) Regulation of Immune function
- 천연항생물질생성(카테리시딘),후천면역(T,B-cell억제)에 관여
(3) regulation of Cellular proliferation and differentiation
- 암세포로 변이 억제
앞서 기술했듯이 근골격계 이외에 신체의 다양한 기관과 세포에(뇌,전립선,대장,면역기관등) 비타민D수용체가있어서, 1.25(OH)₂D(활성형비타민D)에 반응을 하고 게다가 자체적으로 25-hydroxyvitaminD-1α-hydroxylase CYP27B1)라는 활성형 비타민D를 만드는 효소를 발현 시킬 수 있어 세포 스스로 1.25(OH)₂D를 만들 수 있습니다 즉 자체적으로 필요에 의해 만들어진 1.25(OH)₂D에 반응하여 신체내에서 다양한 기능과 역할을 수행합니다 .
1.25(OH)₂D는 직간접적으로 200여개의 유전자발현에 관여하여 세포의증식과 분화,사멸,혈관생성을 조절하는것으로 생각되며 ,몇몇 보고에 따르면 암세포의 성장과 세포분화를 조절하여 사멸을 유도한다는 내용도 있습니다, 건선에서도 1.25(OH)₂D(활성형비타민D)와 비타민D유도체가 쓰이고 있습니다.
비타민D는 강력한 면역 조절제로서 역할을 하는데, 지질다당류(세균의 외막)나 결핵균에 노출되면 인체의 단핵구,대식세포는 비타민D수용체 발현을 증가시키고 세포내 1-α hydroxylase에 의해 세포 내 1.25(OH)₂D생성을 증가 시키게 됩니다,이렇게 증가된 1,25(OH)₂D는 비타민D수용체에 결합하여 cathelicidin(카테리시딘)성을 증가 시킵니다. 이 카테리시딘이라는 물질은 결핵균과 다른 감염균들을 파괴하는 일종의 천연 항생물질역활을 합니다 - Particularly Mycobacterium tuberculosis (Liu et al., 2006)
단핵구및 대식세포내에서 생성된 1,25(OH)₂D는 카테리시딘 합성 뿐 아니라 주변의 T-임파구나 B임파구에 영향을 미쳐 사이토카인 합성과 면역글로블린 합성을 조절하게 됩니다.그리고 비타민D결핍이 자가면역질환(Type1 당뇨,다발성경화증,크론씨병)유병율을 높인다는 보고도 있습니다
혈중비타민D는 신장에서 레닌 합성을 억제하여 혈압을 조절하고,췌장에서 인슈린 합성을 증가시키며 심근의 수축력(myocardial contractility)을 증가시킵니다
(1) 심혈관 질환
비타민 D는 레닌 촉진 유전자를 억제하여 레닌 생성을 낮출 뿐 아니라, 세포 내 칼슘 농도를 증가시킴으로써레닌 활성도를 낮추어 혈압상승을 억제하는 것으로 알려져 있습니다
NHANS III 자료를 이용하여 혈청 25(OH)D 농도와 혈압과의 연관성을 분석했던 연구에서는 나이와 성별, 인종,민족, 신체활동을 통제한 후에도 평균혈압과 혈청 25(OH)D 농도는 유의한 역 상관관계를 보였고, Health professionals’Follow-up Study 와 Nurses’Health Study 코호트를 이용한 전향적 연구 에서는 25(OH)D 농도가 15 ng/mL 미만이었던 남녀에서 4~8년 후 고혈압의 발생위험이 각각 8.1배와 2.7배 증가한 것으로 나타났습니다.
한편, 70세 이상의 여성을 대상으로 8주간 시행하였던 무작위 대조군 연구에서는 매일 비타민 D 800 IU과 칼슘1,200 mg을 투여했던 여성에서 위약이나 칼슘만 복용했던 여성에 비해 평균 수축기혈압이 13 mmHg 유의하게감소한 것으로 나타났습니다.
비타민 D는 T도움세포를 조절하여 염증과 죽상경화의 진행, 혈전생성을 억제하고 혈관 석회화를 억제함으로써관상동맥질환이나 말초혈관질환의 발생과 진행을 억제할 것으로 생각하고 있습니다.
또한 심장에서는 비타민 D가 세포주기를 억제함으로써 심장 근육모세포의 증식을 억제하고 심장근육세포의 생성을 촉진하는 반면 고사되지 않도록 하며, 심근섬유화가 일어나는 기전을 억제하여 심장의 구조나 수축력을향상시키는 것으로 알려져 있습니다
레닌-안지오텐신계를 억제하고 염증반응과 세포증식, 섬유화를 억제하는 비타민 D의작용은 좌심실비대, 심장근육병증, 심부전 등의 발생이나 진행을 억제하는 역할을 할 것으로 생각됩니다.
Health Professionals Follow-up Study에서는 40-70세 남성 8,255명을 10년 추적관찰한 결과, 25(OH)D 농도가15 ng/mL 이하이었던 군에서 30 ng/mL 이상이었던 군에 비해 급성심근경색증의 위험이 2배 높았던 것으로 나타났고, 관상동맥 혈관조영술을 위해 의뢰 되었던 백인 3,299명을 7.7년간 추적 관찰한 연구에서, 심혈관 위험인자를 보정하더라도 25(OH)D 농도가 10ng/mL 미만이었던 사람은 30 ng/mL 이상이었던 사람에 비해 심부전증에 의한 사망과 심장돌연사의 위험이 각각 2.8배와 5배 높았던 것으로 나타났습니다
--> IOM의 비판 : 인과관계를 증명하는 임상시험 연구가 부족하고 대부분의 임상시험연구는 심혈관계를 2차변수로 분석한 결과이며 .1차변수로 한 경우는 없었다, 유의한 상관 관계가 없다는 연구도 있다
(2) 당 대사와 당뇨병
핀란드에서 이루어 졌던 한 출생-코호트 연구는 생후 첫 1년간 비타민 D를 공급하는 것이 향후 1형 당뇨병의발생위험을 낮추는지 알아보기 위해 진행되었는데, 생후 첫 1년간 비타민 D를 규칙적으로 또는 불규칙하게라도 보충한 경우 비타민 D를 보충하지 않았던 소아에 비해 1형 당뇨병의 위험이 각각 88%와 84% 낮았던 것으로나타났다.
또한 1일 2,000 IU의 추천용량을 규칙적으로 보충했던 소아는 이보다 적은 양을 보충한 소아에 비해 1형 당뇨병의 위험이 78% 낮았고, 출생 후 첫 해에 구루병이 의심되었던 소아는 그렇지 않은 소아에 비해 1형 당뇨병의 발생위험이 3배 더 높았던 것으로 나타났습니다.
한편, 1973-1980년 Finnish Mobile Clinic 자료와 1978-1980년 Mini-Finland Health Survey 자료를 이용하여최초에 당뇨병이 없었던 40-74세 남녀를 22년간 추적하였던 환자-대조군 연구에서는 25(OH)D 농도가 상위 사분위수에 해당하였던 남성이 하위 사분위수에 해당하는 남성에 비해 흡연, 체질량지수, 활동량, 교육수준을 보정한 후에도 당뇨병 위험이 72% 낮았지만, 여성에서는 의미 있는 결과를 보이지 않았습니다.
이 외에도 다수의 역학연구에서 낮은 비타민 D 농도가 당 대사에 영향을 주거나 당뇨병의 발생과 연관이 있음을 시사하고 있습니다.
T-helper cell을 통한 비타민 D의 면역조절작용은 Inteferon-γ나 Interukin-2의 생성을 억제하여 만성염증으로부터 췌장의 베타세포를 보호하는데, 이러한 작용이 1형 당뇨병의 발생에 영향을 줄 것으로 생각하고 있습니다.
췌장의 베타세포는 VDR(비타민 D수용체) 뿐 아니라, 1알파-수산화효소(1α-hydroxylase), 칼슘결합 단백질 등을 발현하며, 1,25(OH)₂D는 베타세포 내 칼슘농도를 증가시킴으로써 인슐린분비에 관여할 것으로 생각하고 있습니다.
또한 비타민 D 부족으로 부갑상선호르몬이 지속적으로 높은 상태에서는 베타 세포 내 칼슘농도가 지속적으로낮게 유지되므로 역설적으로 인슐린분비 자극에 필요한 칼슘신호를 떨어뜨려 인슐린 분비능력이 감소될 수 있습니다.
인슐린의 표적기관인 골격근이나 지방조직 역시 VDR을 발현하고 있으며, 비타민 D는 이들 조직에서 인슐린수용체의 발현을 증가시킬 뿐 아니라, 인슐린 반응(당 수송)도 조절하는 것으로 알려져 있습니다.
